无菌注射剂智能工厂设计与应用探索

本文在分析了制药行业对智能制造的需求和难点的基础上——以山东绿叶制药有限公司设计的无菌注射剂智能工厂 为例，介绍了其设计要求、技术构架和实施情况。项目构建具有国际先进水平的企业信息化平台，将智能运营、智能设计、智能生产、智能检验、智能物流纵向集成，实现了无菌注射剂全生命周期管理，符合药品质量管理规范的要求，提升了企业国际竞争力。项目对制药行业智能制造模式、途径是一次有益的探索。

以人工智能、物联网、云计算、机器人和大数据技术为代表的新一代信息技术与制造业深度融合，正在引发影响深远的产业变革[1]。智能制造是基于新一代信息通信技术与先进制造技术深度融合，贯穿于设计、生产、管理、服务等制造活动的各个环节，具有自感知、自学习、自决策、自执行、自适应等功能的新型生产方式[2]。世界主要国家已将智能制造提升到国家战略层面，推出了系列计划，包括美国的“美国先进制造”、德国的“工业 4.0”、日本的“产业互联”、中国的“中国制造 2025”、英国的“未来制造 2050”、欧盟的“2020欧盟地平线”等[3]。智能制造在全球范围内兴起，它是信息化和工业化深度融合发展的必然趋势，信息网络技术正在推动制造业革命。“中国制造2025”中提出了“十大领域”中包括了“生物医药及高性能医疗器械”。“健康中国2030”规划纲要中明确提出“加强医药技术创新，提升产业发展水平”，“构建创新驱动、绿色低碳、智能高效的先进制造体系”。在国家战略和先进技术的双轮驱动下，中国的制药业将迎来最好的发展期。

由于药品是一种特殊的商品，具有对质量及其管理要求特别严格，生产过程要求高，药品具有供应时间性强、品种多等特点。制药行业的特殊性主要体现在药品质量管理和药品的生产两个方面。从药品质量管理的角度来看，药品从研发、临床、生产、配送、经营直到使用等整个生命周期各个方面的质量需遵循严格的质量管理规范。从药品的生产的角度来看，兼有连续的流程化制造和间歇的离散化制造两种形式[4,5]。智能制造的产品全生命周期的端对端的集成正好与符合药品质量全生命周期的监管与追溯的需求。智能制造的高效、柔性化的生产模式也可很好的满足药品生产多样性的需求。智能制造为传统的制药行业实现产业升级带来了新的机遇。然而中国目前制药行业在生产、经营和管理等方面的自动化水平与信息化水平相比与发达国家还存在较大差距。制药行业智能制造的概念、内涵、技术体系和模式等都还在处于探索阶段，我们不应该将一部分或局部的自动化、信息化或智能化内容作为制药行业智能制造整体。也不能将其他行业的智能制造模式简单的移植到制药行业[4]。

为了探索智能制造的理论与应用，中华人民共和国工业和信息化部2017年组织实施了202项智能制造综合标准化与新模式应用项目，其中包括山东绿叶制药有限公司主持的“无菌注射剂智能工厂新模式应用项目”。该项目拟基于新一代信息技术和先进制造技术，进行无菌注射剂智能工厂建设。本文介绍了该项目的设计思路、技术框架、应用模式等。

无菌注射剂智能工厂的建设要求

根据《国家智能制造标准体系建设指南》(2018年版)[2]中所提出的“智能制造系统架构从生命周期、系统层级和智能特征三个维度”来进行描述。智能制造的关键是实现贯穿企业设备层、单元层、车间层、工厂层、协同层不同层面的纵向集成，跨资源要素、互联互通、融合共享、系统集成和新兴业态不同级别的横向集成，以及覆盖设计、生产、物流、销售、服务的端到端集成。

智能工厂作为智能制造的载体（见图1），以实体的形式承载着纵向集成，以数据的形式承载着端到端集成，以信息的形式承载着横向集成。

无菌注射剂智能工厂的设计要求如下：

●遵循智能制造系统的基本特征：以关键制造环节智能化为核心，以端到端数据流为基础、以网通互联为支撑，有效缩短无菌注射剂产品研制周期、提高生产效率、提升产品质量、降低资源能源消耗，构建无菌注射剂智能工厂技术框架；

●遵循智能制造系统的三个集成维度：强化信息化基础设施建设，结合无菌注射剂制造的特点， 实现智能研发、智能生产、智能监测、智能物流、智能运营；

●遵循GMP规范：医药行业的独特性在于有严格质量管理要求，产品生产必须符合制药行业的法规要求。无菌注射剂智能工厂建设中，应充分考虑GMP的符合性，加强数字化无菌注射剂车间的建设，引入高端智能制药装备并研究制订相应科学、完整与可操作的计算机化系统验证标准，实现车间的全自动生产、智能化生产，尽可能的减少人为因素对生产过程的影响；

遵循网络信息安全规范：无菌注射剂智能工厂基础通信网络建设中，需要重点关注信息安全技术和措施，重点保护GxP相关电子签名、电子记录等数据完整性及系统安全性。

无菌注射剂智能工厂的技术框架

无菌注射剂智能工厂是将无菌注射剂设计、制造的全过程与信息化深度融合，通过对智能运营、智能研发、智能生产、智能检测、智能物流五大系统的数据集成和系统集成，实现高效、安全、可持续的智能制造新模式。其技术框架如图2所示：

图2无菌注射剂智能工厂的技术框架

各部分简要介绍如下：

信息化基础设施：主要包括智能工业网络和信息安全两部分。智能工业 网络构架分为办公内部网络、车间环形工业以太网、车间现场总线三层，以有线网络为主，灵活部署了无线网络节点。智能工业网络安全系统主要采用逐级防御的理念，结合防火墙、 VPN、 DMZ、入侵检测、异构防御等安全技术，为客户架构一个全面的安全网络系统实现视频监控、身份识别、权限安全、数据备份等功能，保证信息安全。

智能研发：引进研发项目管理系统、实验室监控系统，开展 ELN 电子实验记录系统升级，建立基于信息化集成的智能研发平台，提升药物研发在模拟筛选、成药性评价、结构分析和对比研究方面的水平和效率。

智能生产：主要包括无菌注射剂生产线建设、 MES 系统、 SCADA 系统应用， 并与ERP、 WMS 等系统互联。 实现生产数据自动记录、数据可视化、物料的控制和跟踪、电子批记录、设备管理、配方管理、偏差管理、排产排程、质量追溯等功能。通过过程知识管理系统的开发和应用，实现生产数据的知识挖掘和模型构建，通过控制模型实现智能反馈调控，实时保障产品质量稳定性。

智能检测：引入 QMS、 LIMS 系统，提高质量管理和质量检测的信息化水平，减少业务流转过程中的人工干预，降低了人工出错的可能性，保证质量管理数据的可追溯性和完整性，实现检测、生产、质保及客户信息的共享。

智能物流：应用 WMS 系统，新建全自动立体仓库，车间生产使用自动进出料系统等智能化物料转运装备，实现自动出入库、 智能仓库调拨、虚仓管理、物料自动转运等功能。

智能运营：主要包括 ERP、 BI 系统应用与集成， 实现计划、采购、质检、库存、生产、销售、市场、财务一体化管理，完成物流、信息流和资金流的全面整合。实现高效的财务、供应链、生产、质量等大数据分析。

无菌注射剂智能工厂的实施

1、智能运营

绿叶制药已完成ERP、BI初步建设实现计划、采购、质检、库存、生产、销售、市场、财务一体化管理，完成物流、信息流和资金流的全面整合。

制造企业生产过程执行系统(ERP)：

绿叶制药为适应公司规模扩张、集团组织架构及管理模式的调整，正在部署一套灵活、开放的信息管理系统：

一是统一应用平台，在企业内部网和社会互联网的基础上，建立面向集团统一的信息管理系统，使各成员单位的各业务系统统一在一个应用平台上运行，满足集团规模扩张、架构变化而系统无需重复投资、管理模式快速复制的要求；

二是集中信息资源，包括基础管理信息、各类业务管理信息、分析评价与决策信息和外部相关信息，通过统一的应用平台，将这些信息集中到集团的管理系统统一管理，实现信息资源的共享服务、信息资料的实时查询及业务实施监控，同时通过信息集中管理，还可实现各管理层次信息一致性、可比性，增强企业内部成员单位间的比较和分析；

三是规范业务流程，通过系统实施过程中的流程梳理和优化，使集团业务流程制度化、规范化，并将集团一段时间内相对固化的业务流程固定在系统中，模式化各类业务管理流程和业务处理规则，以便提高业务的运作规范和效率；四是强化风险控制，建立统一的风险控制机制和预警机制，在业务的关键控制点预制风险控制模型，为管理者和决策者的风险管理提供支持，现代的管理不是“对过去经济业务的反映和描述”，而是对“经营异常的管理”和“未来的预期”管理。

商业智能系统(BI)：

绿叶制药将打造全公司统一的信息化平台，统一信息系统，统一基础规范，统一内控制度和业务流程，使相关业务系统数据紧密关联集成。实现全公司从核心业务到支撑业务的全面信息化管理，加强业务内部协同及财务与业务的一体化。借助商业分析，强化对信息的收集、存储和深度利用，建立智能信息综合分析平台，满足从决策层到管理层的实时、全面的信息获取和辅助分析。

2、智能研发

药品上市前的研发包括临床前研究、临床研究，临床前研究包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究。绿叶制药规划在药品研发阶段，应用研发项目管理系统和ELN实现对研发仪器网络化的统一监测与控制，加强从实验数据到实验过程的信息化和规范化管理，实现研发经验和知识分享，增进团队协作能力和工作效率。

研发项目管理系统：

绿叶制药上线该系统，可实现在具备安全性的环境之下，既可在仪器旁监看、输入样品信息，又可在办公区域内处理报告。它可将所有仪器通过不同的连接方式，连接至同一控制界面中，实时检测仪器状态并反控仪器，实现数据自动采集、远程监测控制、信息自动存储处理等功能。所有仪器原先具备的联机方式，经由不同界面(LAN、GPIB、RS-232、SCSI)连接AIC，AIC统一经由网络模式，把仪器数据传输到中央档案服务器。AIC本身可以直接反控仪器，具备缓冲储存功能。当网络出现问题时可以保护数据完整性，直到网络恢复时才传送至服务器存放。所有仪器采集的数据经由网络传输，储存到中央服务器。所有前端的客户端，都可以经由服务器取得数据与方法。中央服务器可以和公司的域相同，降低IT人员管理，或是独立于实验室的服务器自成域。对于档案型的数据，备份、归档并不需要特殊的软件或是应用程序，只要服务器所支持的设备，都可以施行。最终可实现图形界面及数据自动采集传输、审计追踪、多模式的数据导出方式、多种方程式计算校正曲线、高级报告计算功能、网络容错机制等。

电子实验记录本系统(ELN)：

电子实验记录本系统是通过客户端软件记录实验相关的全部内容，包括实验设计、过程记录、仪器读数、图文结果、文献引用。系统配置了分析和制剂的标准实验模板。对于分析数据的计算过程，药物分析模块中增加了电子表格型的模块，主管可直接看到原始数据的计算公式，便于复核。所有与仪器相连的计算机工作站上均装有文件传输工具，仪器分析完成之后，可直接将图谱发送到指定人员的电子实验记录本中。实验记录在电子签名并审批通过后，通过设计的报告模板导出生成标准的PDF版实验报告。

3、智能生产

绿叶制药在无菌注射剂工程配备各类智能装备，搭建以MES为主体的生产线，涵盖无菌注射剂生产的的称量配料、产品制备、灌装/分装、冻干轧盖、灯检贴标、外包装等流程。其中MES系统以无菌注射剂生产管理为核心，通过生产信息支配整个生产过程，使人、设备按照工艺及预定的生产规程运作，减少人为因素、设备因素对产品质量的影响，提升生产管理水平、提高产品质量；MES系统中电子批记录的实现，也可简化批次生产步骤，降低制造、审查、放行的时间。

制造企业生产过程执行系统(MES)：

绿叶制药MES系统以企业实际管理需求为基础，紧密结合无菌注射剂生产制造的核心流程，将生成配方设计与工艺要求固化到系统流程中，对生产过程进行全流程管理与监控，对物料、生产数据进行全程防错与追踪，使管理者通过MES系统及时准确的掌握各个环节的生产质量情况，从而有效实现车间级的生产过程及质量管控，帮助保证生产合规、提高生产效率，使企业管理更加透明化、精细化和规范化，从而进一步提升质量管理水平。系统功能包括物料管控、成亮管控、关键工序标准化管控、电子批记录、权限控制、中间品、成品入库、信息化集成等。

SCADA系统：

系统包含生产数据集成、数据压缩存储、数据分类展示等功能。SCADA 的网络架构图见下图， DB Server 向下从 DCS Server/PAT Server 等服务器采集跟工艺与质量有关的信息数据，向上为过程知识管理系统(PKS) WebServer 提供数据，用作海量数据的分析挖掘和模型构建，并最终用于模型预测和反馈调优。 DCS Server 又作为信息中转站，可分别与 ERP、 MES 等系统进行数据交互，实现信息采集与传递。

过程知识管理系统(PKS)：

生产知识挖掘系统主要是针对产品的生产工艺，通过采集大量的实时数据（其中包括自动化控制系统采集的工艺参数数据，比如温度、时间、 pH 等，也包括在线质量控制系统采集的质量信息数据，比如有效成分含量、杂质成分含量），通过数据挖掘方法，从大量的实时数据中分析工艺参数数据与质量信息数据之间的关联性，从而获得工艺参数对质量的影响规律，并建立相应的关联数学模型。有了数学模型之后，即可知道参数波动对质量的影响，进而在生产中采用在线质量检测手段，设置单元工艺的质量控制阈，当质量偏离控制阈时，及时反馈给自动化控制系统，对工艺参数进行相应调整，使质量回归控制阈，达到闭环智能质量调控，实现数字化和智能化生产。

4、--智能检测

绿叶制药的生产线检测工作由质量控制部和质量保证部完成，质量控制部完成样品检验过程管理，采集检验数据，生成分析报表和检验报告单；质量保证部加强和规范业务流程的全面正确实施，检测和控制产品质量。质量控制部引入LIMS系统，质量保证部引入QMS系统。LIMS系统采用先进的计算机网络技术、数据库技术、标准化的实验室管理思想，组成全面、规范的管理体系；QMS系统实现对标准、法规、质量活动的全面管理，帮助质量部门执行质量改进措施，并进行数据分析和信息挖掘，协助用户改进生产过程，提升质量管理水平。

实验室信息管理系统(LIMS)：

绿叶制药引入LIMS系统，将实验室的业务流程、环境、人员、仪器设备、化学试剂等影响分析数据的因素有机结合起来，采用先进的计算机网络技术、数据库技术和标准化的实验室管理思想，组成一个全面、规范的管理体系，为实现分析数据网上调度、分析数据自动采集、快速分布、信息共享、分析报告无纸化、质量保证体系顺利实施、成本严格控制、人员量化考核等各方面提供技术支持。主要功能包括检测业务流程管理、实验室资源管理、质量管理、统计分析与查询、系统管理等。

质量管理系统(QMS)：

通过该系统的应用，规范对人员、文档、培训的管理，该系统从文档创建、审批、发布、培训、再修订到作废，帮助绿叶制药在整体范围内确保文档的一致性和合规性，对文档的权限控制保证了文档智能被授权的用户查看，确保文档安全性；该系统的培训管理模块可帮助绿叶制药员工生产特定的培训计划并督促其按时完成，对管理者来说该系统可帮助其从宏观上掌握员工或部门的培训情况。系统还支持与多种商业培训管理系统整合，实现使用日立的形式来管理培训课程、对培训效果进行评估和管理、生产培训管理报告。

5、--智能检测

绿叶制药的生产线检测工作由质量控制部和质量保证部完成，质量控制部完成样品检验过程管理，采集检验数据，生成分析报表和检验报告单；质量保证部加强和规范业务流程的全面正确实施，检测和控制产品质量。质量控制部引入LIMS系统，质量保证部引入QMS系统。LIMS系统采用先进的计算机网络技术、数据库技术、标准化的实验室管理思想，组成全面、规范的管理体系；QMS系统实现对标准、法规、质量活动的全面管理，帮助质量部门执行质量改进措施，并进行数据分析和信息挖掘，协助用户改进生产过程，提升质量管理水平。

实验室信息管理系统(LIMS)：

绿叶制药引入LIMS系统，将实验室的业务流程、环境、人员、仪器设备、化学试剂等影响分析数据的因素有机结合起来，采用先进的计算机网络技术、数据库技术和标准化的实验室管理思想，组成一个全面、规范的管理体系，为实现分析数据网上调度、分析数据自动采集、快速分布、信息共享、分析报告无纸化、质量保证体系顺利实施、成本严格控制、人员量化考核等各方面提供技术支持。主要功能包括检测业务流程管理、实验室资源管理、质量管理、统计分析与查询、系统管理等。

质量管理系统(QMS)：

通过该系统的应用，规范对人员、文档、培训的管理，该系统从文档创建、审批、发布、培训、再修订到作废，帮助绿叶制药在整体范围内确保文档的一致性和合规性，对文档的权限控制保证了文档智能被授权的用户查看，确保文档安全性；该系统的培训管理模块可帮助绿叶制药员工生产特定的培训计划并督促其按时完成，对管理者来说该系统可帮助其从宏观上掌握员工或部门的培训情况。系统还支持与多种商业培训管理系统整合，实现使用日立的形式来管理培训课程、对培训效果进行评估和管理、生产培训管理报告。

6、--智能物流

智能物流系统构造智能中央物流管控生产模式，以总部作为物流网络的中央监控、调度与指挥中心，实时监控各分布式网络节点的运行状况，并具备网络资源集中调度职能。对企业货品的库存，分布式库存调拨，及时响应，并具备网络资源集中调度职能。项目将建立集中为主、分散为辅，跨时空、跨地域、信息集成、物物相联，中央集控兼具分布式布局的混合式智能物流管控新模式。主要包括智能立体仓储系统、物流输送系统、智能搬运系统等构成。

智能仓储系统(WMS)：

具备全面物资管理功能，还支持动态盘点、动态库存查询、全生命周期管理等功能，确保企业及时准确地掌握库存的准确数据，合理保持和控制企业库存。智能仓储解决方案，配有入库输送设备、出库输送设备、智能堆垛机、仓库查询系统等诸多设备。

车间智能物流搬运、运输解决方案：

车间配备药液传输管道、自动进出料系统、冻干机及隔离器。投料后，药液全自动配制，经传输管道自动传输至灌装机，药液全程自动转运；西林瓶、标签等包材运送至车间后，转运至洗瓶机、贴标机等设备，西林瓶经洗瓶机、隧道烘箱、灌装机，由自动进出料系统转运至冻干机完成冻干工艺，再由该系统自动转运至轧盖机。完成轧盖工艺，经传送至外包线完成外包

7、-通信网络架构

在网络架构上，采用超融合一体机作为服务器承载MES系统平台，网络核心为两台高性能工业级交换机，主备冗余，连接汇聚层网络和边界防火墙，提供核心交换能力，同时利用核心交换机的万兆口连接超融合一体机，为其存储流量的同时同步提供低时延高带宽的转发能力。通过工业级环网骨干交换机，提供环网汇聚接入能力，将下属的无菌注射剂产线上的下层工业级交换机汇聚起来，构成环网，可提供快至数十毫秒的实时收敛冗余能力。架构如图3所示：

图3 网络构架图

结语

项目针对国内医药行业生产制造智能化程度相对薄弱的现状，以关键制造环节智能化为核心，以网络互联为支撑，通过高端制药装备的配置，开展MES、LIMS等信息系统的建设和集成，最终实现对无菌注射剂研发、生产、检测、物流的全生命周期管控，为医药行业的智能制造提供示范，积累经验。

项目实施中引入MES系统，可最大限度减少生产过程中人为的干预，提升生产数据完整性、可追溯性，满足制药企业生产过程的合规性需求；通过构建信息化质量管理体系，实现全面质量监管的智能化。项目的成功实施，其模式可进行复制，带动医药产品质量的整体提升。

绿叶制药是我国新药创新与国际化的先导者，目前有利培酮长效制剂、罗替戈汀长效制剂等7个产品在海外开展注册，并取得阶段性进展，本项目的实施将使企业在生产管理体系不断与国际一流水平接轨，加速创新成果在国际市场的落地转化，支撑并加快我国制药企业的国际化进程。

本项目是对制药行业智能制造新模式的一次有益的探索。项目构建具有国际先进水平的企业信息化平台，将ERP、BI、MES、LIMS、QMS、WMS等系统与生产实际进行结合，实现了信息化和制造业的深度融合；项目引入高端智能制药装备并研究制订相应科学、完整与可操作的计算机化系统验证标准，实现车间的全自动生产、智能化生产，尽可能的减少人为因素对生产过程的影响，符合GMP的要求。但该系统仍然处于智能制造的初期阶段，未来将进一步加强设备层、制造执行层、经营管理层、决策层的纵向集成和深度融合，要真正实现从“制造”到“智造”的转变，仍然任重道远。

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